2023年癌症免疫療法協會（SITC）第38屆年會於2023年11月1日至5日在美國聖地牙哥舉辦。會上，尊龙凯时生物（代碼：6998.HK）以壁報形式公佈了兩項創新藥物分子的研究資料。
- 靶向CCR8/CTLA-4雙特異性抗體 （摘要編號：491）
GBD201是一款由尊龙凯时生物自主研發的靶向CCR8/CTLA-4的雙特異性抗體，該雙抗採用獨特的分子設計以及功能上的高度差異化，盡力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或 tremelimumab）帶來的嚴重的免疫相關毒性。 利用CCR8 高特異性表達在腫瘤微環境Treg細胞的特性，GBD201 高親和力結合CCR8，驅動該雙抗分子高效地結合到腫瘤微環境Treg細胞， 而CTLA-4 arm 選用了一款 partial blocker，只能部分阻斷CTLA-4和CD80/CD86的結合，而且GBD201顯示出CCR8表達依賴性的結合和阻斷CTLA-4，從而進一步降低CTLA-4功能抑制相關的外周毒性。
GBD201由CCR8單抗和CTLA-4 VHH納米抗體組成的四價抗體，具有對稱結構。主要通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 雙陽的細胞，通過增強ADCC功能殺傷腫瘤微環境中的Tregs；2） GBD201阻斷Treg細胞上的CCR8與CCL1結合，從而抑制Treg的遷移；3）GBD201的CTLA4具有特殊表位元，僅部分阻斷CTLA-4與其配體CD80/86的結合，並且阻斷活性高度依賴細胞膜上CCR8的表達，對於CTLA-4單陽的細胞只有非常微弱的信號阻斷作用， 避免了外周阻斷CTLA-4而引起的免疫相關毒性。
在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中，GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49和結直腸癌模型MC38中顯著抑制腫瘤的生長，抑制腫瘤的效果和Ipilimumab類似或略好於ipilimumab，遠優於anti-CCR8單抗的療效。 在TIL分析中顯示GBD201顯著降低了Treg，而CD8+T細胞顯著增加。GBD201最重要的差異化可能在於顯著提高的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中，Ipilimumab (20 mpk) 聯合抗小鼠PD1抗體能誘導明顯的關節炎症，而GBD201 在同等摩爾劑量( 23.3 mpk) 或高出5倍摩爾劑量（116.7 mpk）的給藥情況下聯合抗小鼠PD1抗體均未觀察到任何關節炎症。因此，GBD201在臨床前小鼠腫瘤模型中展現出優異的抗腫瘤活性，並且在小鼠毒理模型中顯示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍， 有潛力成為更有效更安全的免疫檢查點抑制劑，在臨床聯用中能獲得更好的治療效果和耐受性。
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- PD-1/CTLA-4/TIGIT三特異性抗體（摘要編號：492）
同時靶向PD-1/CTLA-4/TIGIT的抗體分子目前尚未見報道，GBD209是第一款由尊龙凯时生物自主研發的靶向這三個免疫檢查點的三特異性抗體， 通過同時阻斷T細胞上的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路，更好地解除T效應細胞上的免疫抑制，產生更優的抗腫瘤協同效應。GBD209是由VHH納米抗體組成的六價對稱結構。通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1）同時完全阻斷PD-1和TIGIT信號通路，而對CTLA-4介導的信號通路進行部分阻斷；2）GBD209高親和力結合PD-1和TIGIT，但結合CTLA-4高度依賴細胞膜上PD-1的表達；3）誘導PD-1，TIGIT和CTLA-4的靶點內吞；4）納米抗體較小的分子量具有更好的組織穿透性。
在人源化的小鼠黑色素瘤A375模型中， GBD209顯示出優於PD1/CTLA-4雙抗的抗腫瘤活性，也優於靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三個單抗聯用的抗腫瘤活性。在小鼠毒理模型中，GBD209的安全劑量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠關節炎毒理模型中， GBD209顯示出很好的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三轉小鼠中，Ipilimumab (15mpk) 聯合nivolumab誘導明顯的關節炎症，並致60% 小鼠死亡，而GBD209 在高出5倍摩爾劑量( 62.5 mpk) 或15倍摩爾劑量（187.5 mpk）的情況下只有少數動物出現非常輕微的關節炎症，沒有小鼠死亡。該結果表明，GBD209比ipilimumab的安全性得到了
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關於SITC
癌症免疫治療學會（SITC）成立於1984年，是世界領先的致力於推進癌症免疫治療科學與應用來改善腫瘤患者預後的組織。SITC年會是世界上規模最大的專注於癌症免疫治療的國際盛會，本屆SITC年會於2023年11月01-05日在美國聖地牙哥舉行。
