2023年癌症免疫疗法协会（SITC）第38届年会于2023年11月1日至5日在美国圣地亚哥举办。会上，尊龙凯时生物（代码：6998.HK）以壁报形式公布了两项创新药物分子的研究数据。
- 靶向CCR8/CTLA-4双特异性抗体 （摘要编号：491）
GBD201是一款由尊龙凯时生物自主研发的靶向CCR8/CTLA-4的双特异性抗体，该双抗采用独特的分子设计以及功能上的高度差异化，尽力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或 tremelimumab）带来的严重的免疫相关毒性。 利用CCR8 高特异性表达在肿瘤微环境Treg细胞的特性，GBD201 高亲和力结合CCR8，驱动该双抗分子高效地结合到肿瘤微环境Treg细胞， 而CTLA-4 arm 选用了一款 partial blocker，只能部分阻断CTLA-4和CD80/CD86的结合，而且GBD201显示出CCR8表达依赖性的结合和阻断CTLA-4，从而进一步降低CTLA-4功能抑制相关的外周毒性。
GBD201由CCR8单抗和CTLA-4 VHH纳米抗体组成的四价抗体，具有对称结构。主要通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 双阳的细胞，通过增强ADCC功能杀伤肿瘤微环境中的Tregs；2） GBD201阻断Treg细胞上的CCR8与CCL1结合，从而抑制Treg的迁移；3）GBD201的CTLA4具有特殊表位，仅部分阻断CTLA-4与其配体CD80/86的结合，并且阻断活性高度依赖细胞膜上CCR8的表达，对于CTLA-4单阳的细胞只有非常微弱的信号阻断作用， 避免了外周阻断CTLA-4而引起的免疫相关毒性。
在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中，GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49和结直肠癌模型MC38中显著抑制肿瘤的生长，抑制肿瘤的效果和Ipilimumab类似或略好于ipilimumab，远优于anti-CCR8单抗的疗效。 在TIL分析中显示GBD201显著降低了Treg，而CD8+T细胞显著增加。GBD201最重要的差异化可能在于显著提高的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中，Ipilimumab (20 mpk) 联合抗小鼠PD1抗体能诱导明显的关节炎症，而GBD201 在同等摩尔剂量( 23.3 mpk) 或高出5倍摩尔剂量（116.7 mpk）的给药情况下联合抗小鼠PD1抗体均未观察到任何关节炎症。因此，GBD201在临床前小鼠肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤活性，并且在小鼠毒理模型中显示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍， 有潜力成为更有效更安全的免疫检查点抑制剂，在临床联用中能获得更好的治疗效果和耐受性。
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- PD-1/CTLA-4/TIGIT三特异性抗体（摘要编号：492）
同时靶向PD-1/CTLA-4/TIGIT的抗体分子目前尚未见报道，GBD209是第一款由尊龙凯时生物自主研发的靶向这三个免疫检查点的三特异性抗体， 通过同时阻断T细胞上的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路，更好地解除T效应细胞上的免疫抑制，产生更优的抗肿瘤协同效应。GBD209是由VHH纳米抗体组成的六价对称结构。通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1）同时完全阻断PD-1和TIGIT信号通路，而对CTLA-4介导的信号通路进行部分阻断；2）GBD209高亲和力结合PD-1和TIGIT，但结合CTLA-4高度依赖细胞膜上PD-1的表达；3）诱导PD-1，TIGIT和CTLA-4的靶点内吞；4）纳米抗体较小的分子量具有更好的组织穿透性。
在人源化的小鼠黑色素瘤A375模型中， GBD209显示出优于PD1/CTLA-4双抗的抗肿瘤活性，也优于靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三个单抗联用的抗肿瘤活性。在小鼠毒理模型中，GBD209的安全剂量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠关节炎毒理模型中， GBD209显示出很好的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三转小鼠中，Ipilimumab (15mpk) 联合nivolumab诱导明显的关节炎症，并致60% 小鼠死亡，而GBD209 在高出5倍摩尔剂量( 62.5 mpk) 或15倍摩尔剂量（187.5 mpk）的情况下只有少数动物出现非常轻微的关节炎症，没有小鼠死亡。该结果表明，GBD209比ipilimumab的安全性得到了显著的提高，有潜力成为低毒高效的新一代免疫检查点抑制剂，也可以进一步与其他疗法（如ADC）联用，可能显著提升临床疗效。
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关于SITC
癌症免疫治疗学会（SITC）成立于1984年，是世界领先的致力于推进癌症免疫治疗科学与应用来改善肿瘤患者预后的组织。SITC年会是世界上规模最大的专注于癌症免疫治疗的国际盛会，本届SITC年会于2023年11月01-05日在美国圣地亚哥举行。
