2023年5月29日，中國上海 —— 尊龙凯时生物藥業（開曼）控股有限公司（簡稱“尊龙凯时生物”或“公司”，代碼：6998.HK）宣佈，LEONARDA-1 III期臨床研究的資料，被ASCO大會選為ASCO Daily News報導，於5月25日（美東時間）在其官網相關欄目中刊發。文章以“來羅西利/氟維司群可降低晚期HR陽性/HER2陰性乳腺癌的疾病進展風險”為標題，展示了LEONARDA-1 III期臨床研究的資料，並引述了該研究牽頭人、中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院、腫瘤醫學教授醫學博士徐兵河院士的觀點。
ASCO Daily News全文如下：
- LEONARDA-1研究資料顯示，與Fulvestrant(氟維司群)聯合安慰劑相比，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可顯著改善無進展生存期(PFS，HR 0.451;P < 0.001)。
- 大多數入組患者既往至少接受過一次含紫杉醇類、蒽環類或環磷醯胺的化療治療；29.1%在復發和轉移階段接受過一線化療治療。
- 在意向治療分析人群（ITT）人群中，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)治療組的客觀緩解率（ORR）為23.4%，而Fulvestrant(氟維司群)聯合安慰劑組為8.7%。
- 4級中性粒細胞減少發生率較低(5.1%)，未觀察到發熱性中性粒細胞減少症或3/4級腹瀉病例。
LEONARDA-1研究資料表明，與Fulvestrant(氟維司群)聯合安慰劑相比，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)顯著地延長了患者的無疾病進展生存時間，並提高了緩解率。
加之，在通常預後較差的患者人群中，也觀察到了來羅西利很有前景的療效。在腫瘤復發和轉移階段接受過一線化療藥物治療的患者中，風險比[HR]達到0.286；原發性內分泌耐藥患者的HR為0.374；絕經前/圍絕經期原發性內分泌抵抗患者的HR為0.496;而在肝轉移患者中，HR為0.487。
LEONARDA-1研究是來羅西利(Lerociclib,GB491)治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2-復發或轉移性乳腺癌患者的首個III期隨機對照試驗。這項在中國開展的試驗有助於填補“細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑來羅西利如何用於改善既往內分泌治療失敗的乳腺癌患者的生存和安全性”的知識空白。
該研究資料將以壁報討論（Poster Discussion Session）形式，於美國中部夏令時間6月4日在D2大廳轉移性乳腺癌環節中討論，標題為：LEONARDA-1：Lerociclib聯合氟維司群用於既往內分泌治療進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的III期隨機研究。摘要號(Abstract Number): 1017，壁報編號(Poster Bd#): 238。
不僅僅是臨床療效，還有安全性
由於HR+腫瘤生物學行為，以及其對內分泌治療和化療治反應的高度差異，HR+/HER2-乳腺癌的治療頗為複雜1。患有HR+/HER-乳腺腫瘤的患者即使在10年或更長時間後，疾病復發的風險仍會增加，這也使治療目標更為複雜。
鑒於內分泌抑制在這些患者中獲得的理想結果，內分泌治療已成為HR+/HER2-乳腺癌治療的基石。1,2
大量試驗已經證實了雌激素受體拮抗劑Fulvestrant作為這一人群關鍵治療藥物的療效。2,3
然而，內分泌耐藥仍然是一個主要問題，突顯了單獨的內分泌治療之外，繼續完善治療方案的重要性。例如，來自Fulvestrant(氟維司群)聯合CDK4/6抑制劑的臨床試驗資料顯示了患者的生存獲益和內分泌耐藥的潛在逆轉2,3。徐兵河院士表示：“不幸的是，CDK4/6抑制劑通常與不良反應相關，如血液學毒性、胃腸道毒性、肝功能異常、靜脈血栓栓塞和皮膚不良反應。這些限制了CDK4/6抑制劑在乳腺癌患者群體中的臨床應用。”
“基於目前未滿足的醫療需求，我們希望開發一種CDK4/6抑制劑，它不僅有效，而且具有顯著的安全性優勢，可以改善患者的生活品質，這對乳腺癌患者至關重要。”徐兵河院士補充說。
目前被美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）批准用於治療HR+/HER2晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑只有阿貝西利(Abemaciclib)、帕博西尼(Palbociclib)和瑞博西林(Ribociclib)。但是，LEONARDA-1研究的有利結果將對未來（在美國）的III期臨床試驗帶來啟示，並有助於擴大這一名單，最終將Lerociclib(GB491)納入其中。來羅西利(Lerociclib,GB491)治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的I期和II期臨床試驗(NCT05085002;NCT02983071)正在開展中。
一種更容易接受的治療方案？
LEONARDA-1研究是一項比較來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)與安慰劑聯合Fulvestrant(氟維司群)的III期試驗。大多數入組患者(92.7%)既往至少接受過一次含紫杉醇類(taxanes) (78.2%)、蒽環類(anthracycline) (70.9%)或環磷醯胺(cyclophosphamide)(68.4%)的化療，29.1%的患者在復發和轉移階段接受過一線化療治療。所有參與患者既往內分泌治療均失敗，25.5%的入組患者對內分泌治療具有原發性耐藥。研究人員還招募了患有以下類型乳腺癌的患者，包括絕經前和圍絕經期女性、男性，以及多發性內臟轉移患者。
截至2022年12月，資料顯示研究組的無進展生存期（PFS）顯著優於對照組(HR 0.451, P<0.001)。此外，研究組的客觀緩解率(ORR)顯著優於對照組。在高危人群中也觀察到類似的無進展生存（PFS）改善，包括原發性內分泌抵抗患者、絕經前/圍絕經期婦女和內臟轉移患者。
此外，研究組的客觀緩解率(ORR)顯著高於對照組。在意向治療人群中，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)組的客觀緩解率(ORR)為23.4%，而對照組為8.7%。對於基線疾病可測量的患者，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)組的客觀緩解率(ORR)為26.9%，而對照組為9.9%。
在毒性方面，4級中性粒細胞減少發生率較低(5.1%)，未觀察到發熱性中性粒細胞減少症或3/4級腹瀉病例。本研究未報告血栓栓塞事件。兩組患者的肝功能異常發生率相似，皮疹發生率低且相近，均在4%左右。
“來羅西利(Lerociclib,GB491)為乳腺癌患者提供了有效的治療，具有潛在同類藥物最佳安全性。因此，它可以在治療這種令人絕望的疾病時改善患者的生活品質。”徐兵河院士說。
徐兵河院士預計來羅西利(Lerociclib,GB491)將成為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在現有治療方案基礎上的重要補充。
“對於化療後骨髓抑制恢復不佳、胃腸/肝功能不佳或耐受性差的患者，來羅西利(Lerociclib,GB491)將可能成為首選的CDK4/6抑制劑。”徐兵河院士補充道。
這些發現與最近一項（在美國開展的）針對HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的I/II期研究結果一致。該研究發現，來羅西利(Lerociclib,GB491)聯合Fulvestrant(氟維司群)與4級中性粒細胞減少症、胃腸道毒性、疲勞、口腔炎症和脫髮的低發生率相關4。此外，療效資料與Fulvestrant(氟維司群)聯合目前已上市CDK4/6抑制劑一致4。LEONARDA-1研究通過其更大的樣本量(N=275)和安慰劑對照的隨機化來幫助佐證這些結果。
徐院士及其同事已經完成了對LEONARDA-1研究的初步分析，下一步將考慮對新出現的資料進行專門分析，如總生存（OS）資料和某些人群的其他亞組分析。
“LEONARDA-1研究的總生存（OS）資料尚不成熟，我們希望能夠通過更長時間的隨訪來證實當前資料中看到的生存趨勢。”徐兵河院士補充道。
關於鹽酸來羅西利片（GB491，Lerociclib）
鹽酸來羅西利(Lerociclib,GB491)是由尊龙凯时生物從美國G1 Therapeutics引進的一款用於治療乳腺癌的高選擇性口服CDK4/6抑制劑。尊龙凯时生物於2020年6月向G1 Therapeutics取得亞太地區（不包括日本）的專有權許可。
